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  15/06/2013 - Encuentran una proteína que protege contra la recurrencia del cáncer de mama

Suregulación podría lograr una mayor efectividad de la terapia
neoadyuvante en tumores primarios y en el tratamiento de cánceres de
mama recurrentes

Investigadores de la Facultad de Medicina de Perelman de la
Universidad de Pennsylvania, en Estados Unidos, han identificado un
jugador molecular clave en el cáncer de mama recurrente, un hallazgo
que sugiere posibles nuevas estrategias terapéuticas y que publica
'Cancer Cell'.

El estudio, realizado en un modelo experimental en el laboratorio de
Lewis A. Chodosh, presidente de Biología del Cáncer y director de
Genética del Cáncer en el Instituto de Investigación del Cáncer Familia
Abramson, implica a la proteína supresora de tumores Par-4 en el cáncer
de mama recurrente.

Par-4 está subregulada en los tumores recurrentes y al disminuir la
expresión del gen acelera la recurrencia del tumor en un modelo de
cáncer de mama recurrente. Por el contrario, la sobreexpresión Par-4
retrasa la aparición de recidiva tumoral.

Los datos de los pacientes de cáncer de mama humanos confirman estos
resultados, como comprobaron los autores de la investigación al
analizar los tumores de los pacientes de I-SPY 1 ensayo, un ensayo
clínico que mide los patrones de expresión génica del tumor y la
respuesta a la quimioterapia neoadyuvante.

Estos científicos encontraron que la expresión de Par-4 es baja en la
"enfermedad residual" (porción de un tumor que sobrevive a la
quimioterapia) en comparación con el tumor primario antes del
tratamiento y que las mujeres con bajos niveles de Par-4 en sus tumores
primarios tienden a responder peor al tratamiento y tienen más
probabilidades de experimentar una recaída.

El estudio, dirigido por James V. Alvarez, analizó aparte el papel de
Par-4 usando un modelo de cáncer de mama recurrente. En este modelo, el
encendido del oncogén HER2/neu, que se activa en aproximadamente el 20
por ciento de los cánceres de mama humanos, induce la formación de un
tumor primario de mama.

Posteriormente, el apagado de HER2/neu en un tumor que ha surgido
provoca que desaparezca esencialmente imitando el tratamiento de
cánceres primarios de mama humanos con el agente anti-HER2/neu,
Herceptin. Pero, como en muchos pacientes humanos, en algún momento de
las semanas y meses posteriores a la regresión del tumor, los tumores
vuelven a menudo, tanto en el de mama, así como en sitios secundarios,
tales como los pulmones.

Mediante el estudio de estos tumores primarios y recurrentes
vinculados, Alvarez y Chodosh, encontraron que la expresión de Par-4 se
ha marcado en los tumores recurrentes en relación con los tumores
primarios. Cuando examinaron los datos de expresión génica de muestras
de cáncer de mama humano, encontraron que la baja expresión de Par-4 se
asoció con un mayor riesgo de recurrencia y una peor respuesta a la
terapia neoadyuvante. Una mala respuesta a la terapia neoadyuvante se
asoció con un mayor riesgo de recurrencia.

Basándose en estos hallazgos, el equipo lanza la hipótesis de que las
células que regulan negativamente Par-4 pueden ser más hábiles para
sobrevivir al tratamiento quimioterapéutico del tumor primario, y eso
es precisamente lo que encontraron. Cuando compararon las células que
expresan niveles normales de Par-4 con células que tenían regulado a la
baja el gen, encontraron que son  las células con bajos niveles de Par-
4 las que persisten después del tratamiento, por lo que estas células
están disponibles para dar lugar a los tumores recurrentes en el
futuro.

Posteriormente, el mecanismo de Par-4 para prevenir la recurrencia
del cáncer de mama y encontraron en sus modelos que cuando HER2/neu
está apagado y los tumores primarios contraidos, la expresión de Par-4
crece. Esto causa un defecto en la división celular, la producción de
células con más de un núcleo, que a su vez, conduce a la muerte
celular. Las células que tienen subregulado Par-4 son capaces de
escapar de este proceso de multinucleación, lo que les permite
sobrevivir a la terapia y, con el tiempo, dan lugar a un tumor
recurrente.

La conclusión, según Alvarez, es que la regulación a la baja de Par-4
es a la vez un paso necesario y suficiente para la recurrencia del
tumor de mama. "La regulación a la baja de Par-4 permite que las
células tumorales sobrevivan a la regresión del tumor causada por la
inhibición del oncogén o la quimioterapia", afirma este experto.

Esta conclusión sugiere que las estrategias que aumentan la expresión
de Par-4 en los tumores podrían tener beneficios terapéuticos. De
hecho, llevar Par-4 a la parte posterior de las células del tumor
recurrente dio lugar a su muerte rápida. El equipo ahora está
trabajando en la identificación de las vías que regulan los niveles de
Par-4.
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